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非那雄胺的藥理及臨床應(yīng)用研究進(jìn)展
- 來源： 華北國防醫(yī)藥 作者：百濟動態(tài) 瀏覽： 發(fā)布時間：2009-6-17 10:13:00
劉建芳，鄧鳴，侯艷寧
(解放軍白求恩國際和平醫(yī)院藥劑科，石家莊050082)
關(guān)鍵詞：非那雄胺；藥理學(xué)，臨床；前列腺增生
非那雄胺是一種合成4-氮甾體激素化合物，是美國默克公司于20世紀(jì)90年代研制開發(fā)的新一類5α-還原酶抑制劑，臨床主要用于治療前列腺增生(BPH)、男性型脫發(fā)以及預(yù)防前列腺癌。本文就非那雄胺的藥理及臨床應(yīng)用的研究進(jìn)展作一綜述。
1 藥理作用
1．1 對二氫睪酮(DHT)和睪酮的影響 5α-還原酶是睪酮向DHT轉(zhuǎn)化必需的一種酶。人體內(nèi)存在兩種5α-還原酶的同工酶，I型存在于中樞神經(jīng)系統(tǒng)中，主要控制性欲和性能力的酶，Ⅱ型主要存在于前列腺、精囊、附睪和毛囊中。非那雄胺分子結(jié)構(gòu)與睪酮相似，是一種Ⅱ型5α-還原酶抑制劑，能夠抑制睪酮向DHT的轉(zhuǎn)化，從而使體內(nèi)DHT水平降低。非那雄胺引起DHT水平變化的劑量非常小，多次服用時最低起效劑量在5~40μg之間 ，單次起效劑量要大于0．5 mg。在5 mg以上的一個很寬的劑量范圍內(nèi)(5—400 mg)，對DHT的抑制程度無明顯不同。要得到與DHT抑制相關(guān)的臨床效應(yīng)，非那雄胺的劑量應(yīng)≥每天1 mg。治療劑量的非那雄胺也可使前列腺組織內(nèi)DHT的水平顯著降低，且
與血清DHT水平相關(guān)。
非那雄胺對循環(huán)睪酮影響不大，但可顯著升高前列腺內(nèi)睪酮水平。準(zhǔn)備接受經(jīng)尿道前列腺切除術(shù) (TURP)的患者口服非那雄胺1周，每天1—100 mg，前列腺內(nèi)睪酮水平顯著升高，但與劑量不成比例，循環(huán)睪酮水平不受影響。
1．2 對前列腺特異抗原(PSA)的影響 PSA是一種雄激素依賴性蛋白，是前列腺癌專屬而靈敏的指示劑。對多數(shù)BPH患者來說，長期服用治療劑量的非那雄胺，其血清PSA水平在治療的最初幾個月內(nèi)快速降低，之后可穩(wěn)定在一個新的基線水平。每天服用非那雄胺5 mg，連續(xù)服用1年后，血清PSA水平平均降低50％ 。因此，長期接受非那雄胺治療的患者，如用PSA水平值判斷是否存在前列腺癌，需要校正系數(shù)來判斷PSA值是否在正常范圍內(nèi)。但血清中總PSA和游離PSA的比值(f／t PSA)不受非那雄胺治療的影響。
1．3 對其他激素的影響 盡管非那雄胺與其他甾體激素的結(jié)構(gòu)類似，但非那雄胺本身不具有任何雄激素、抗雄激素或其他與甾體激素相關(guān)的性質(zhì)。長期服用治療劑量的非那雄胺后，血清黃體激素(LH)、促卵泡激素(FSH)、泌乳素或雌二醇無明顯變化，醛固酮、皮質(zhì)醇和脫氫表雄甾酮也不發(fā)生明顯變化。用非那雄胺治療的老年BPH患者其性激素結(jié)合球蛋白保持不變。血脂水平，包括總膽固醇、低密度脂蛋白、高密度脂蛋白和甘油三酯，在非那雄胺劑量達(dá)到每天100 mg，連續(xù)7天后也不受影響。這些結(jié)果顯示，非那雄胺的藥理活性是很專屬的，該藥似乎不影響任何獨立的內(nèi)分泌或其他功能。
2 藥代動力學(xué)
2．1 吸收 非那雄胺自胃腸道吸收良好。健康志愿者口服非那雄胺5mg，生物利用度約80％ ，吸收主要在服藥后2小時內(nèi)，6—8小時完成 。平均血清峰濃度 (Cmax)和藥時曲線下面積(AUC)在每天5—100 mg范圍內(nèi)隨劑量成線性增加，tmax為1．8—2．8小時，t1/2為4．7—7．1小時，與劑量無關(guān) 。食物對非那雄胺的整體生物利用度無影響，但是tmax顯著延長，空腹時為(1．9±0．2)小時，餐后為(4．2±1．0)小時。
2．2 分布 非那雄胺在體內(nèi)分布廣泛，可透過血腦屏障，但不在精液中蓄積。靜脈滴注非那雄胺5 mg，60分鐘內(nèi)平均穩(wěn)態(tài)分布容積是76 L。用14C標(biāo)記的非那雄胺喂養(yǎng)雄性大鼠，每天5 mg，共22天，采用放射活性檢測發(fā)現(xiàn)，大鼠組織中末次給藥后24小時的藥物濃度比首次給藥后24小時的濃度高，其中肝臟、脂肪墊、棕色脂肪和腎上腺中的含量比其他組織包括前列腺中含量高，說明非那雄胺為高親脂性物質(zhì)。給予末次劑量96小時后，組織、血漿放射活性比最高的是脂肪墊(31：1)、肝(19：1)。幾乎全部放射活性都可在尿和糞便回收，表明該藥可自組織中完全清除。非那雄胺與人血漿蛋白的結(jié)合率是89．8％ ～91．3％ ，在0．02～2 μg／L范圍內(nèi)有濃度依賴趨勢。
2．3 代謝與排泄 血漿中的非那雄胺經(jīng)氧化作用廣泛代謝，代謝物有6α-羥基-非那雄胺、ω-羥基-非那雄胺、非那雄胺-ω-酸和6α-二羥基-非那雄胺。非那雄胺主要經(jīng)糞便排泄，尿路排泄相對較少。健康志愿者口服38 mg，7天內(nèi)經(jīng)糞便排泄占57％ ，經(jīng)尿排泄占39％。
2．4 年齡和腎損害對非那雄胺藥代動力學(xué)的影響 口服非那雄胺每天5rag，連續(xù)l7天后，70歲組與45～60歲組健康志愿者比較，前者AUC和Cmin較后者高，tl／2稍長，Cmax和tmax相似 。
腎損害可使非那雄胺的尿清除率降低，但可通過糞便消除的增加得以補償。腎損害不影響AUC、
Cmax或tl／2 。此外，非那雄胺在腎功正常的患者中的耐受量可達(dá)每天80mg，可連續(xù)使用數(shù)月，而且代謝物基本無活性，因此無需對腎損害者進(jìn)行劑量調(diào)節(jié)。
3 臨床應(yīng)用
非那雄胺主要用于治療良性前列腺增生、男性型禿發(fā)和預(yù)防前列腺癌 。但使用劑量有所不同，治療前列腺增生和預(yù)防前列腺癌，每天5 mg，治療男性型禿發(fā)，每天只需1 mg。其長期使用的有效性和安全性已得到國內(nèi)外臨床研究結(jié)果的證實。
有報道非那雄胺也可治療雄性激素水平正常的絕經(jīng)后婦女脫發(fā) 。5名絕經(jīng)后婦女經(jīng)臨床及實驗室檢查無雄性激素過多的表現(xiàn)，每天口服非那雄胺2．5 mg或5 mg，在服藥前和服藥后6、12及l(fā)8個月拍攝照片，結(jié)果發(fā)現(xiàn)非那雄胺可明顯使頭發(fā)增加，患者自身評價證實非那雄胺可減少頭發(fā)脫落。另有報道，口服非那雄胺，每天2．5 mg，聯(lián)合口服避孕藥，對絕經(jīng)前婦女的女性型脫發(fā)也有明顯的治療效果 ，但目前尚不清楚這是由于增加了非那雄胺的治療劑量，還是聯(lián)合應(yīng)用了含有屈螺酮或乙炔雌二醇的避孕藥的效果。
1995年，Puchner等首次報道非那雄胺可明顯降低前列腺術(shù)后血尿復(fù)發(fā)率。國內(nèi)方偉杰等 副也研究了非那雄胺治療經(jīng)尿道前列腺切除術(shù)(TURP)術(shù)后血尿的作用，將58例行TURP術(shù)后患者分為非那雄胺組和對照組，非那雄胺組術(shù)后1周內(nèi)開始口服非那雄胺5 mg，每天1次，連續(xù)1個月，兩組在這1個月間每周查尿常規(guī)1次，結(jié)果與對照組相比，非那雄胺組的血尿消失迅速，治療效果明顯。劉孝東等認(rèn)為非那雄胺通過抑制前列腺組織內(nèi)VEGF蛋白表達(dá)，進(jìn)而抑制前列腺組織血管生成而減少出血。
4 不良反應(yīng)與藥物相互作用
非那雄胺的耐受性良好，與非那雄胺相關(guān)的不良反應(yīng)主要是性功能障礙。此外，由于DHT在男性胎兒生殖器發(fā)育中發(fā)揮重要作用，因此預(yù)測非那雄胺會影響胎兒性器官的發(fā)育。給妊娠期各階段的雌性大鼠口服非那雄胺(≥0．1 mg·kg-1 ·d-1)，每天1次，可導(dǎo)致雄性胚胎尿道下裂等發(fā)育異常。非那雄胺還會抑制子宮內(nèi)和出生后雄性鼠睪丸下降 。因此，孕期婦女和兒童應(yīng)避免接觸本品。另有國外文獻(xiàn)報道l9例(男l(wèi)4例，女5例)服用非那雄胺治療脫發(fā)期間發(fā)生中或重度抑郁。
非那雄胺與地高辛、普萘洛爾、氨茶堿、華法林、格列吡嗪或安替比林之間無臨床顯著的相互作用 。臨床上也未發(fā)現(xiàn)非那雄胺與腎上腺素轉(zhuǎn)換酶抑制劑、腎上腺受體拮抗劑、鈣離子通道拮抗劑、組胺-受體拮抗劑、強心藥硝酸酯類、利尿藥、非甾體抗炎藥或苯二氮卓類藥物之間顯著的不良相互作用。非那雄胺與特拉唑嗪、多沙唑嗪的藥代動力學(xué)相互作用研究表明，特拉唑嗪使非那雄胺的C=ax升高，AUC降低，但合用多沙唑嗪，非那雄胺的藥代動力學(xué)無顯著改變，非那雄胺對特拉唑嗪和多沙唑嗪的藥代動力學(xué)無明顯影響。
5 小結(jié)
非那雄胺的藥理學(xué)作用較為單一，主要是抑制睪酮向DHT的轉(zhuǎn)化，從而降低體內(nèi)DHT水平。對循環(huán)睪酮的影響不大，但對前列腺內(nèi)睪酮有升高作用。長期服藥對PSA有顯著降低作用，但可以穩(wěn)定在一個新的基線水平。該藥親脂性強，在體內(nèi)分布廣泛，經(jīng)肝臟代謝，主要從糞便和尿路消除，腎臟患者和老年患者均可通過增加糞便排除，以補償腎臟消除的減弱，因此無需調(diào)節(jié)劑量。該藥在治療BPH、男性型禿發(fā)和預(yù)防前列腺癌方面有確切作用，且安全性和耐受性良好；在治療女性型脫發(fā)和減少前列腺手術(shù)出血方面也有良好的應(yīng)用前景，但尚需進(jìn)行深入的研究。從非那雄胺的藥代動力學(xué)特點來看，肝臟代謝和膽汁排泄在該藥的處置方面具有重要作用。然而目前還沒有肝臟疾病對該藥代謝影響方面的數(shù)據(jù)，這方面的研究需要進(jìn)一步開展。
參考文獻(xiàn)：（略）
TAG： 非那雄胺 前列腺 男性型脫發(fā) 睪酮
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